У віці 13 років розпочав навчання — спочатку в церковнопарафіяльній школі, згодом у Полтавській духовній семінарії (1895–1901). У 1900-му під враженням виступу Миколи Міхновського на організованому в Полтаві відзначенні річниці Шевченка вступив до лав Революційної української партії (РУП). У 1901 році брав участь у Всеукраїнському студентському з’їзді.
Навесні 1902-го став одним з організаторів виступу семінаристів, які вимагали скасувати систему шпигунства, звільнити наглядачів, увести до програми українознавчі предмети.
За цей протест із закладу спершу було звільнено головних призвідців, а коли вся семінарія збунтувалася проти такого вчинку властей та учні почали чинну обструкцію викладачів, то додатково ще близько півсотні семінаристів були також виключені та закрито середні класи. Незабаром ці ж активісти взяли участь у селянських виступах у 1902 році.
Петлюра тоді ж виїхав на Кубань. На новому місці він узяв участь в організації в Катеринодарі осередку РУП — «Чорноморської вільної громади». Працював учителем у початковій школі в станиці Смоленській, згодом — у Катеринодарському початковому міському училищі.
Невдовзі царська охранка вийшла на слід «полтавських біженців». Симона Петлюру ув’язнили у Катеринодарській в’язниці. Друзі посприяли звільненню заарештованого під грошову заставу, котру за сина вніс батько.
Звільнившись, Петлюра вирішив не випробовувати долю, а тікати за кордон. Восени 1904-го виїхав до Львова, де на той час розташовувався Закордонний комітет РУП.
Із березня по жовтень 1905 року редагував партійний часопис «Селянин», співпрацював у «Літературно-науковому віснику», «Записках НТШ», «Волі». Налагодив контакти з Іваном Франком, Володимиром Гнатюком та провідниками місцевих українських партій.
Після оголошення у жовтні 1905 року політичної амністії в Російській імперії повернувся додому. Працював у «Громадській думці», після її заборони — у газеті «Рада». На II з’їзді РУП, на якому партія отримала нову назву — Українська соціал-демократична робітнича партія (УСДРП), був обраний до її Центрального комітету.
У 1908–1910 роках мешкав у Петербурзі, де брав активну участь в українському русі, зумів домовитися про запровадження в журналі «Мир» українського відділу.
На початку 1916 року добровільно вступив на службу до Всеросійського союзу земств, перебував на посаді Уповноваженого Головного Всеросійського земського з’їзду, голови Контрольної колегії Земського союзу на Західному фронті.
Того ж року із сім’єю оселився в Мінську, де перебував штаб Західного фронту. Після повалення самодержавства Петлюра виступив ініціатором та організатором проведення в Мінську українського з’їзду фронту (квітень 1917-го), на якому він був обраний головою Української фронтової ради, а та, у свою чергу, делегувала його на I Всеукраїнський військовий з’їзд (5–8 травня 1917-го) у Києві.
На з’їзді Петлюра був обраний до Українського генерального військового комітету (ГВК), з 21 травня обраний головою цієї організації. Водночас увійшов до Центральної Ради.
Симон Петлюра зорганізував сердюцькі дивізії, очолив роззброєння українськими військами прихильних до більшовиків підрозділів та червоної гвардії у столиці. Під час революційних подій кінця 1917-го — початку 1918 року безжально припинив спроби більшовицьких переворотів у Києві в листопаді, грудні 1917-го та січні 1918 року.
Не позбавлений особистих амбіцій, Петлюра після квітневого перевороту у період Гетьманату (29 квітня — 14 грудня 1918 року) посідав скромну на перший погляд посаду голови Всеукраїнського союзу земств, ставши не лише політичним суперником Павла Скоропадського, а і його ідеологічним та соціальним антагоністом.
Саме через земські установи Петлюра поширював свої ідеї на дрібне та середнє селянство, користуючись своєю посадою, забезпечив матеріальні та фінансові ресурси посередництвом спілок «Централ», «Українбанк» та «Дніпросоюз», дії яких він координував через Союз земств.
Того часу Скоропадський попри гучні заяви залишався в колі здебільшого москвофільськи налаштованих великих землевласників та космополітичного «ПРОТОФІСу».
Остаточним ідеологічним приводом до повстання стало підписання 14 листопада Скоропадським «Грамоти про федерацію з Росією».
15 листопада Петлюра за своїм підписом як Головного отамана Військ УНР та підписом начальника штабу республіканських військ Олександра Осецького видав Лист-Універсал до українського народу, в якому закликав до боротьби за волю України.
14 грудня 1918 року Київ був узятий штурмом. Гетьман зрікся влади. 19 числа Директорія тріумфально прибула до столиці.
9 травня 1919 року був обраний Головою Директорії, отримавши практично диктаторські повноваження. На чолі об’єднаних українських збройних сил 30 серпня 1919 року здобув Київ, однак уже наступного дня під тиском збройних сил Півдня Московщини був змушений полишити місто.
Восени 1919-го ситуація погіршилася — тиф та недостатня забезпеченість армії породили внутрішні суперечки. 4 листопада в Жмеринці відбулася нарада за участі представників урядів Директорії УНР та Диктатури ЗУНР.
2 грудня 1919 року за погодженням із Петлюрою дипломатичною місією УНР у Варшаві на чолі з Андрієм Лівицьким була підписана декларація щодо західних кордонів країни з польським урядом.
6 грудня Симон Петлюра виїхав до Варшави для організації воєнно-політичного союзу з Польщею проти більшовицької Росії. За його ініціативою український і польський уряди підписали у квітні 1920 року Варшавський договір, який, однак, не був ратифікований УНР та РП.
З листопада 1920 року Симон Васильович керував роботою екзильного уряду УНР у Польщі. 31 грудня 1923 року виїхав до Австрії, згодом — до Угорщини, Швейцарії.
У жовтні 1924 року оселився в Парижі, де організував видання тижневика «Тризуб» і продовжував виконувати обов’язки Голови Директорії УНР і Головного отамана УНР.
А 25 травня 1926 року Симон Петлюра був убитий Самуїлом Шварцбардом. Вважають, що той нібито був агентом ОДПУ, а помста є лише приводом. Шварцбард розстріляв Петлюру на розі вулиці Расін та бульвару Сен-Мішель.
Похований Симон Петлюра в Парижі на кладовищі Монпарнас на ділянці № 10. 40 польських генералів у день його похорону стали на коліна у костьолі у Варшаві.
Слідство та обвинувачення не висунули жодних переконливих доказів особистої причетності Петлюри до погромів чи організації погромів. Жоден факт не підтвердив антисемітських нахилів Петлюри.
Симон Петлюра був і залишається видатним діячем українського визвольного руху та одним із фундаторів української державності.